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小棉签,大学问——清洁验证中不可忽视的一环

新闻来源: GMP行业新闻 于 2017-11-14 21:21:24  敬请注意:新闻来自网络,观点不代表本网立场!



什么是清洁验证?


在1993年,美国食品药品管理局 (FDA) 发布了检测指导——清洁程序的验证。从那时开始,关于药厂生产环境,取样和灌装套件的清洁程序的条款受到了越来越多的关注。最初,推动清洁验证需求的是——之前运行批次的药用活性成分(API)或清洁过程中的清洁剂的残留对现生产药品造成的交叉污染。


任何由外来残留引起的对病人有安全风险的交叉污染都会造成药物产品的耗损。因为交叉污染会引起药物的药效,化学特性,完整性和公式的改变。 因此,用于药品生产过程的设备和工作环境必须定期清洁,并规定好间隔期以防发生交叉污染。 这些清洁方案必须经过验证,以便确保可以达到清洁的目的——可避免交叉污染的清洁度。


近些年,不断加强清洁验证的发展,并强调清洁方案要充分考虑到生产的药物的安全性。同时外购和国外医药制造的增长也加强了FDA对清洁程序的关注。文件、培训和清洁程序的验证的缺失是美国FDA 483表格和警告信发布的位居前四位的重要问题。




为什么擦拭?




在标准的医药制造环境中,可能会用70%异丙醇或其它化学试剂、清洁剂和消毒剂来对之前批次的残留进行清洁。这些区域必须进行充分恰当的取样,以便进行清洁方案的验证。


擦拭和漂洗是已清洁表面取样的两个最通用技术。擦拭是直接的表面取样方法,而漂洗是一种间接方法。


实际情况中,对要清洁表面和设备部件的物理访问决定了取样方法的选择。例如,擦拭法在限制区域内很适用,例如隔离器、层流罩和可触及的设备角落;而漂洗法更适用于管道和长管。总之,两种方法的结合能够更好的完成对已清洁表面的更全面的取样。


同时,FDA的指导更倾向于使用直接擦拭法,并且在最近国际协调会议(ICH) ICH Q7A5多次的沟通后,声明取样法需要充分综合考虑到清洁后表面的可溶性和不可溶性残留。更准确的特定的方案必须根据产品、残留物和清洁表面的性质来制定。这些方案必须根据每个环境的需求进行量身定制。




擦拭程序——注意事项


用于取样的棉签一般用水或其它适合的溶剂来进行预湿,用来去除表面残留。预湿后,取样前,把棉签头一侧挤压到小瓶内侧,挤出多余溶剂,这点很重要,因为多余的溶剂本身就会成为残留,使检测结果不准确。棉签、溶剂和残留之间会有直接的物理作用;所以,对于取样过程的有效性来说,棉签的选择很关键。使用的棉签必须满足超低颗粒和纤维释放、高吸液性和最小程度析出干扰因素。聚酯棉签经过专门处理,能够满足清洁验证对棉签最严苛的要求。





图 1:建议擦拭的方向和动作


擦拭过程的物理性质要求在清洁验证操作前需要对操作者进行有效的培训。培训使操作者的取样活动的固有主观性降到最低。图1是实际擦拭操作时建议的擦拭方向和动作,这些要在培训中详细说明,以便操作人员操作时达到高度的一致性。双棉签擦拭法可以最大化回收率,所以一般会采用这种擦拭方式。


选用适宜的萃取剂用于释放棉签头上的残留。依据每个区域的特定的SOP,棉签头样品也许会需要过滤或超声处理,以便尽可能的完全萃取出残留。棉签头和过滤器的材料品质对样品的预处理很关键。任何品质达不到经过适宜预处理的聚酯棉签水平的取样工具都会为随后的检测带来额外的外来污染。


清洁验证的程序通常是通过对代替被清洁的设备或其它表面的测试载片的测试来发展和验证清洁验证的标准程序的。样品准备过程中过滤器和萃取剂的选择也很关键,因为它们对回收率有很大影响,还会影响萃取和过滤效率。et al.杨 已经发表过关于各种溶剂条件和PH对回收率和过滤效率的影响的系统研究结果。如果我们仅凭感觉选择后续检测(例如HPLC)的萃取溶剂,有可能会对过滤效率和回收率产生一定的影响。




残留分析——分析注意事项


清洁验证程序中的棉签擦拭取样是为了证明清洁操作达到了想要的清洁效果。这个效果(清洁表面以便避免交叉污染)的验证最好的办法就是测试接种已知残留的回收率。这种测试方法会提供可接受残留限度值(RAL)。回收率是通过一些分析测试法来完成的,一般会采用HPLC(高效液相色谱法)或TOC(总有机碳测试法)。




HPLC-UV系统一般带有附加的探测器,例如主机(MS-用于特异性鉴别)。在清洁验证发展过程中及早意识到回收率会直接被各种引入检测过程中的变量与特定分析探测器的相互作用所影响,是很重要的。最好的办法是提前研究清洁验证过程中各种变量的影响,这样可以保证充分了解这些变量对最后回收率的影响。如果检测验证方法导致异常检测结果,很长一段时间后再去分析了解这个结果会非常麻烦。清洁验证是一个复杂的过程,要求仔细选择取样程序和分析方法。因此为了避免实际情况里经常会发生的异常测试结果,我们强烈推荐在清洁验证过程中只使用最高品质的棉签、滤器和溶剂。


HPLC 和 TOC 是用于清洁验证分析的非常敏感的测试方法。HPLC是一种特异性检测方法,因为它可以鉴别各种峰并明确是由什么残留引起的;同时TOC是常用的对已知环境中全部有机碳的非特异性测试方法。这些方法都是定量的,所以必须评估这些方法的典型的分析参数条件,例如准确性、精密度、线性度、检测性和定量限度等。


在制药企业里,HPLC是一种很普遍的测试方法。为了保证药品安全性的清洁验证的复杂性、灵敏性和重要性,我们需要特别关注HPLC色谱分析的结果。同时,避免使用可能会带来外来污染,进而对UV光谱和检测器造成干扰的材料也很重要。


万一这种干扰是无法避免的,我们要了解并排除这种干扰,以便保证清洁验证程序在考察时符合要求,并具有科学依据。色谱图中除了预期的合理残留峰外,任何非预期中的峰都需要进行鉴定。


TOC (总有机碳)是一种通过测量导热率,从而得知相关碳浓度的测试方法 ,这种方法能够测得全部的,非特异性的由上一个批次生产遗留下来的表面残留。TOC测试具有高敏感性,一般可检测到十亿分之一(ppb,  或 μg/L)的水平。所以,在擦拭取样和样品准备过程中一定要保证最小化外来有机碳的污染。




概括


总之清洁验证是清洁制药环境的关键步骤。棉签擦拭是清洁验证过程中表面取样的最佳选择。这些取样和分析方法对HPLC或TOC分析得出的回收率的结果都有一定的直接影响。同时清洁验证过程中,我们必须保证使用的相关工具材料(例棉签,滤器等)尽可能的高品质,以便不会释放哪怕是痕量级的会影响测试结果的杂质。





参考文献

【1】 Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes, FDA Office ofRegulatory Affairs, Rockville, MD, 1993.

【2】 Carlson, J. “Is swabbing a regulatory requirement?” Journal of GXP Compliance, (14):1, 2010.

【3】 Pluta, P. and Sharnez, R., “Avoiding Pitfalls of CleaningValidation.” Journal of GXP Compliance, (14):3, 2010.

【4】 McCormick, D. “Poor OOS Review Leads Causes of FDA Citations.” Pharma Technol. Oct 2005

【5】 ICH Guidance for Industry, Q7A; Good Manufacturing Practice Guidancefor Active Pharmaceutical Ingredients, Aug 2001.

【6】 Yang, P, Burson, K., Feder, D. and Macdonald, F. “Method Developmentof Swab Sampling for Cleaning Validation.” Pharmaceutical Technology, Jan 2005.


转自:GMP风云舍

网编:网事随风

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